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睡眠障碍与神经系统退行性疾病的联系

第二军医大学长征医院神经内科  赵忠新

正常睡眠是人体各种生命活动的基础,睡眠质和量的异常变化与免疫、消化、代谢、心血管等多系统疾病及神经、精神心理障碍的发生密切关联。随现代社会生活观念和方式的改变,越来越多的人会遭遇睡眠障碍的困扰。从临床病例分析和动物模型实验研究中已经有大量证据支持睡眠障碍不仅是某些疾病的症状之一,更与很多神经和精神疾病的发生发展密切相关。睡眠障碍按临床症状主要分为睡眠增多、失眠、异态睡眠和睡眠节律改变,其中失眠的发病率最高。目前在病例和动物模型研究发现失眠与学习记忆受损、焦虑和抑郁等神经精神症状的发生有明确的相关性,而且近期研究还提示睡眠障碍可能导致痴呆、帕金森病等神经退行性疾病的发生与发展。

一、睡眠对于学习记忆功能的影响

睡眠与学习记忆功能的相关性研究一直是睡眠领域研究的重点之一。目前已经明确,有效的睡眠是正常认知功能的前提,不同阶段的睡眠过程在认知活动中发挥的作用不同,如快速眼动(REM)期睡眠与认知心理活动及脑的生长发育有关,在记忆的巩固、新的或适应性信息合成或者信息在脑内重排、蛋白合成、基因表达、神经递质合成、突触重建中发挥关键的作用。

既往的研究表明某些记忆过程需要在睡眠中进行巩固,进一步研究发现睡眠能够选择性地对某些类型的记忆有巩固作用。不同时长、时相或方式的睡眠剥夺都会对学习记忆造成损伤,尽管可能在程度和表现上存在差异,一般情况下短期睡眠剥夺产生的一过性认知功能障碍,在恢复性睡眠后可以消失,似乎不遗留神经症状,但是否限于当前的技术手段或没有找到合适或敏感的指标而未能反映出来,抑或是虽已处在某种不可逆的量变累积的过程中但仍在生物功能代偿范围内而没有产生质变表现出来。而长期或频繁的睡眠剥夺或睡眠节律的失调对不同类型学习记忆已确证是有严重后果的,而且有可能导致严重不可逆的认知功能减退。一些研究在深入发掘不同方法睡眠剥夺对不同类型的学习或记忆能力(如近期记忆与长期记忆、情感记忆、空间记忆与操作记忆、海马依赖或非依赖的记忆等不同分类标准相关的特定类型记忆)的相关影响及其细胞与分子机制的过程中,逐步丰富了人们对睡眠剥夺导致神经系统生理与生化异常的认识。涉及的神经结构与分子其实非常广泛,例如,在受累细胞类型上:除对海马神经元的存活、突触可塑性的负性作用外,还会影响成年哺乳动物海马齿状回等处神经干细胞的增殖和存活,而且对中枢胶质细胞的活动也具有显著影响;在相关分子机制水平,除经典神经递质、神经肽类信号转导外,越来越多分子的相关作用也逐步被确立,如核苷酸及其受体、AMPA受体等等。

许多研究表明,睡眠在情感记忆的编码阶段和形成阶段都发挥着重要作用。近期Walker等的一篇综述中提及他们一项正在进行的研究中发现,连续36小时睡眠剥夺后即使给予充足的恢复性睡眠后,受试者对于中性、尤其对积极和正面性情绪记忆的编码仍会出现严重缺陷,仅有对照者记忆保持率的59%, 而相比之下,负性情感记忆的编码很少、甚至几乎不受影响。此外,睡眠剥夺会严重干扰下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动,而肾上腺系统对于积极反应、伤害-回避反应、以及在学习初始阶段协调和提高鼓励性情绪对记忆的促进效应,甚至对于正常情绪记忆回忆过程也发挥关键作用。因此,这是睡眠障碍可能参与焦虑和抑郁症状发生和发展的又一相关途径。

二、睡眠与神经系统退行性疾病的联系

早在20多年前就有报道多种神经系统退行性疾病如帕金森病、Lewy体痴呆(DLB)和阿尔茨海默病的患者伴有不同程度的睡眠障碍,另有研究在对25例亨廷顿舞蹈病(Huntington disease)患者进行视频多导睡眠图(VPSG)检测,确诊其中有3例存在快速眼动期睡眠行为障碍(REM behavior disorder,RBD),之后对于痴呆等神经退行性疾病和老化过程中睡眠障碍的发生和表现的研究一直没有间断过。,特别是RBD与神经系统退行性疾病的关系越来越受到重视。RBD是一种发生在REM睡眠中的异常行为,人类RBD最早在1986年由Schenck等作为一种临床主征进行了描述,发作时患者常常经历可怕梦境,伴随出现多种形式粗暴行为,可导致自伤及同床者受伤并使睡眠中断。PSG的特征性表现为在REM睡眠期检测到肌电活动的增加。他们也最先报道了RBD可为特发性或继发于一些慢性神经系统疾病,尤其是脑干部位的病变如多系统萎缩(MSA)、发作性睡病、帕金森病、进行性核上性眼肌麻痹和Lewy体痴呆等。 在这些神经系统退行性疾病患者中,RBD出现的时间常早于或伴随帕金森病静止性震颤、小脑性共济失调、自主神经功能紊乱和认知功能障碍。 有时候,睡眠症状出现似乎对这些疾病的发生有着预示作用。Schenck等人最先报道了确诊为特发性RBD的患者此后罹患帕金森病的比例可以高达38%。在随后的一些研究中也得到相似的结论,这些研究报道了临床上观察到特发性RBD患者日后罹患神经系统退行性疾病的风险增高,主要为MSA、PD,、DLB以及轻度认知功能障碍。RBD可以在这些神经变性病的其他症状之前数年出现,有可能是某些神经变性病的前驱症状。因此,有人提出是否睡眠剥夺或睡眠结构紊乱可能与某些痴呆的发病相关呢?于是促成了对于睡眠障碍与神经系统退行性疾病病因学相关性的研究。

近年来逐步有证据提示,觉醒和睡眠过程中脑内生化代谢存在明显的差异,尤其具有代表性的是2009年发表在Science上的一篇文章,直接针对睡眠/觉醒与游离Aβ的产生和沉积之间的相关性进行了研究。结果提示,生理性或给予下丘脑分泌的具有促醒作用的神经肽Orexin(又称hypocretin,下丘脑食欲素)侧脑室注射维持的觉醒状态下脑脊液游离Aβ的产生相应增加,长期睡眠剥夺则加重有遗传潜质的小鼠脑内Aβ斑块的形成和认知能力损害的表现,而睡眠或给予Orexin受体拮抗剂处理则降低脊液Aβ水平及减少斑块沉积[33]。这项结果为研究睡眠障碍与老年性痴呆的关联机制提供了重要线索,必将成为一个全新的研究领域。

此外,对于睡眠障碍与神经系统退行性疾病之间关系的分子机制研究结果也提示与α-Synuclein、Parkin等变性致病蛋白的代谢可能也具有相关性。Postuma等(Neurology,2006,66, 845)提出特发性RBD的发生常早于神经变性病的运动障碍或智能障碍数年至十余年,因此特发性RBD可以是突触核蛋白病的前驱症状。所以对绝大多数中老年人来说,孤立的RBD出现不应将其视为简单的睡眠障碍病,可能对突触核蛋白病有提示作用。1996年Schenck CH等(Lancet Neurol. 2006,5,572)首先报告了特发性RBD患者的随访结果,约38%的患者最后发展为帕金森病,从出现RBD症状到发展为帕金森病的时间平均13年。随后多项研究均证实了这一结果,Iranzo对44例特发性RBD患者随访发现:45%的患者最后发展为神经变性病,其中9例为帕金森病、6例为路易体痴呆、1例为多系统萎缩,从出现RBD症状到发展为神经变性病的平均时间为11.5年。

在动物模型中,睡眠剥夺会抑制海马区神经元的再生和SVZ干细胞的增殖。由此可见,在神经系统退行性疾病的病因学研究领域,睡眠障碍的相关性及其机制目前正逐步引起广泛的关注,这个领域的研究很可能成为未来神经科学和神经病学研究的热点,具有重要的临床应用价值和公共卫生事业的指导价值。

三、临床医师在工作中应重视睡眠障碍对于其他疾病的警示作用

在临床实际工作中,睡眠障碍的病例多因抑郁或焦虑症状就诊,而单纯的睡眠障碍常被认为是一过性的正常情况而被忽视,因而对其发生的具体情况也不会有意记录。不只是患者,包括很多神经科医生在内,目前大多数医生还没有认为睡眠异常对于某些疾病可能具有很重要的警示作用,更不会将其作为一种独立危险因素去关注。国外医学界已经越来越意识到在临床病例诊疗中发现和处理存在的睡眠障碍,对于部分疾病的病情判断和恢复有着重要作用。同样重要的是,对于存在睡眠障碍的患者,要特别仔细探查是否同时存在某些临床疾病。因此,对临床医生的工作提出新的课题,尤其是神经内科的医生,不仅要在临床工作中对此类患者留心睡眠的相关症状和病史采集,同时要随访观察记录获得较全面的动态变化过程的资料,有助于总结并发现一些重要的联系,并运用实验室模型及多平台的研究方法探索其机制,进行分析论证。这种“源于临床,探索机制”的原创性研究才具有可持续性发展和创新的潜力,并可能为切实解决临床问题提供新思路、创造新方法和开发新药物。

四、加强睡眠健康科普教育活动,降低神经系统退行性疾病的发生

目前人们对于睡眠健康的关心至少反映了两方面的事实:一是睡眠障碍的发生率迅猛增加,而且年龄谱也从老年人为主发展到中青年也比较常见,甚至在青少年中的发病率也有上升趋势。二是睡眠障碍常导致抑郁焦虑等严重影响患者社会适应能力的精神心理疾病,在当前动力机械普遍应用的时代,睡眠障碍是导致严重工程和交通事故的重要肇事原因之一。归根到底,在于我们目前生活的社会环境的改变,工作压力大、竞争激烈、城市声光污染、夜间娱乐活动丰富多彩使得夜生活时间延长等,导致神经系统长时间处于应激和兴奋状态。此外,经常轮班、夜班、长时间跨时区飞行等,还会引起昼夜节律的紊乱,这些都是很多睡眠障碍发生的元凶。另一方面,目前对于“睡眠健康”的认识还很薄弱,很多人不认为睡眠质或量的改变是一种“疾病”或“症状”,因此,常常出现短期睡眠障碍后不就医而迁延形成慢性顽固性睡眠障碍的病例。同时,睡眠卫生不良目前是普遍存在的,比如长时间卧床,睡眠时间不规律等等,既是睡眠障碍的原因,也是睡眠障碍的后果,而且是失眠慢性化的重要因素。有些慢性失眠患者几乎用遍了所有治疗药物仍然收效甚微,追其原因就是存在不良的睡眠卫生习惯。 因此,对于社会大众普及睡眠卫生知识的工作需要被提上日程。目前,虽然有“世界睡眠日”(3月21日),但相比之下国内对睡眠知识的宣讲力度却远不及“红丝带”“高血压日”与“爱牙日”等科普宣传活动。21世纪竞争重在人才,人才资源的开发也要坚持可持续发展的战略,保护劳动者体力尤其是智力的有效恢复,是医疗健康事业的重大课题,更是社会的重要责任。“文武之道,一张一弛”, 古人从国家治理延及作息管理,对当今社会的劳动者们也是非常中肯的指导,要真正意识到睡眠是一个重要的健康问题,不应该随便安排和随意牺牲,需要付出的代价也许目前还不能估量!通过睡眠健康教育的逐步深入,进一步在立法和机制体制改革水平保护社会劳动者的健康,对提高劳动效率和缓解老龄化带来的医疗压力具有重要意义。

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